Screening for Carriers of Tay-Sachs Disease wśród Żydów aszkenazyjskich – Porównanie testów opartych na DNA i enzymach

Choroba Tay-Sachsa (gangliozydoza GM2, typ 1, omówiona w odnośnikach i 2) jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem spichrzania lizosomalnego, które wynika z niedoboru podjednostki a heksozoaminidazy A.3, 4 W nieobecności heksozoaminidazy A, GM2 gangliozyd nie może być hydrolizowany, a zatem gromadzi się głównie w tkankach neuronalnych. Powoduje to postępującą degenerację neurologiczną, której nasilenie wydaje się korelować z poziomem aktywności resztkowej hekseaminidazy A. Pacjenci z infekcyjną chorobą Tay-Sachsa umierają przed ukończeniem piątego roku życia, podczas gdy pacjenci z młodocianymi i dorosłymi postaciami mają opóźniony początek. . Heksozaminidaza występuje głównie w dwóch postaciach, heksozoaminidazy A i heksozaminidazy B.5. Heksozamididaza A składa się z jednej . i jednej podjednostki ., kodowanej odpowiednio przez geny HEXA i HEXB, 6 7 8. Heksozaminidaza B składa się z dwóch podjednostek ..9. Mutacje podjednostki . wpływają na aktywność heksoaminaminową A, którą można wykryć w surowicy i tkankach pacjentów i nosicieli.3, 10 Z powodu dużej częstości występowania choroby Tay-Sachsa w Ludność żydowska aszkenazyjska ustanowiła 11 ogólnoświatowych programów badań przesiewowych.12
Aktywność heksosaminidazy A można zmierzyć za pomocą sztucznego, fluorogennego substratu. Ponieważ heksosaminidaza B jest termostabilna, a heksozoaminidaza A jest termolabilna, różnica w całkowitej aktywności heksosaminidazy przed i po denaturacji termicznej jest wykorzystywana do obliczenia procentowej zawartości heksosaminidazy A w próbce.13 Wiele czynników, 10, 14 15 16, w szczególności ciąża10, 17, 18 i obecność doustnych środków antykoncepcyjnych, 19 powodują podwyższenie całkowitej aktywności stabilnej termicznie heksozoaminidazy w surowicy. 20 Zmniejszenie widocznej zawartości procentowej heksosaminidazy A w surowicy może sprawić, że test stanie się niewiarygodnym wskaźnikiem stanu nosicielstwa. w tych przypadkach badana jest heksozoaminidaza leukocytów w celu identyfikacji prawdziwych nosicieli.14, 17, 19
Częstotliwość nosicieli genu dla choroby Tay-Sachs w populacjach aszkenazyjskich w Stanach Zjednoczonych została oszacowana na podstawie testu enzymatycznego na do 27, 27, co odpowiada częstości występowania noworodków po urodzeniu, która jest 100 razy wyższa (1 in 3600) niż w innych populacjach.22 Liczba takich niemowląt urodzonych przez Żydów aszkenazyjskich zmniejszyła się o 90 procent od czasu wprowadzenia programów badań przesiewowych na nosicielstwo.1
Niedawne wyjaśnienie molekularnych podstaw trzech mutacji HEXA2 u Żydów aszkenazyjskich wprowadziło możliwość badania przesiewowego pod kątem DNA u nosicieli choroby Tay-Sachs w tej populacji. Pierwszą zidentyfikowaną mutacją była mutacja splicingowa na końcu 5 intronu 12.23 24 25 Nieoczekiwanie okazało się, że tylko 20 do 30 procent przypadków infantylnej choroby Tay-Sachsa wśród Żydów aszkenazyjskich, pomimo hipotezy, że wysoka częstość występowania choroby w tej populacji było spowodowane efektem pojedynczego założyciela.26 Druga mutacja, 4-bp (parą zasad) insercja w eksonie 11, która odpowiadała za około 70 procent przypadków infekcyjnej choroby Tay-Sachsa w aszkenazyjskim Żydzi zostali następnie zidentyfikowani.27 Trzecią z tych mutacji, odpowiedzialną za gangliozydozę GM2 dorosłego, była substytucja nukleotydowa G-to-A w eksonie 7, która zmniejszała aktywność heksosaminidazy A28, 29
W niniejszym badaniu badano obowiązkowych nosicieli choroby Tay-Sachs w celu ustalenia, czy zidentyfikowano główne chorobotwórcze allele w populacji aszkenazyjskiej.
[hasła pokrewne: zakrzepica splotu przyodbytowego, morfologia krwi wbc, mch podwyższone ]